Newsletter-marzo-2024

Editoriale

Predisposizione genetica e tumore al pancreas

 

Il 10% circa dei casi di tumore al pancreas insorge in famiglie a rischio, Pazienti che hanno avuto famigliari affetti e che da quel momento si riconoscono in una famiglia che ha suscettibilità genetica per questa malattia. Una parte di queste famiglie hanno un rischio cosiddetto sporadico, che non si riesce a far risalire ad una mutazione genetica ereditaria nota: il rischio per i soggetti sani di queste famiglie è direttamente proporzionale al numero di famigliari affetti, può essere di un fattore 1 se c’è un solo famigliare (rischio che equivale a quello dei fumatori), fino ad arrivare ad un fattore 8-9 se i famigliari sono più di 2 (rischio molto più elevato rispetto ad altri fattori noti quali fumo, diabete o obesità). L’altra quota di tumori pancreatici con caratteristiche eredofamiliari si inserisce o in una sindrome ben specifica (es. la Linch) oppure in famiglie con ricorrenza di altre neoplasie (es. mammella ovaio pancreas e prostata nelle mutazioni BRCA1 e 2).

In queste famiglie, previo consulto oncogenetico, è possibile ricercare mutazioni genetiche germinali, cioè trasmissibili ai figli.

In entrambi i casi si possono arruolare i soggetti sani nel Registro Italiano del Cancro Famigliare, patrocinato dall’Associazione Italiana Studio Pancreas (AISP) e tenuto in vari Ospedali in tutta Italia.

di Erica Pizzocaro

 

Di seguito si riportano solo alcuni esempi più significativi, la comprensione della genetica del tumore al pancreas è in continua evoluzione.

  • BRCA2 (Breast Cancer 2): è un gene soppressore tumorale che svolge un ruolo cruciale nella riparazione del DNA. Se mutato, questa capacità di riparazione si compromette causando un accumulo di mutazioni genetiche che possono portare allo sviluppo del cancro. Le mutazioni ereditarie di BRCA2 sono principalmente associate a un aumentato rischio di cancro al seno nelle donne e al cancro alla prostata negli uomini. Tuttavia, è stato osservato anche un aumento del rischio di altri tipi di tumori, tra cui il tumore al pancreas, infatti le persone con mutazioni ereditarie di BRCA2 presentano un rischio aumentato di sviluppare il tumore al pancreas rispetto alla popolazione generale. Inoltre, la mutazione di BRCA2 è coinvolta in sindromi ereditarie, come la sindrome ereditaria del cancro al seno e all’ovaio (HBOC), che può includere un aumento del rischio di tumori pancreatici.
  • p16/CDKN2A (Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor 2A): il gene p16 codifica per la proteina p16INK4a, che agisce come inibitore di una classe di proteine chiamate chinasi dipendenti da ciclina (CDK). Queste proteine CDK sono coinvolte nella regolazione del ciclo cellulare, e p16/CDKN2A svolge un ruolo chiave nell’arrestare il ciclo cellulare alle fasi opportune, in modo tale da controllare la proliferazione cellulare incontrollata e prevenire la formazione di tumori, la cui caratteristica è proprio questa. Pertanto è un importante gene soppressore tumorale coinvolto nell’inibizione del ciclo cellulare. Mutazioni ereditarie in p16/CDKN2A sono associate a una predisposizione aumentata a sviluppare diversi tipi di tumori, tra cui il melanoma e il tumore al pancreas. Inoltre, le mutazioni in p16/CDKN2A possono essere ereditate da uno dei genitori e possono portare a una sindrome ereditaria nota come sindrome del nevo displastico, che è caratterizzata dalla presenza di nevi atipici (nevi displastici). Le persone con una storia familiare di tumori al pancreas o con altri segni della sindrome del nevo displastico possono essere sottoposte a test genetici per individuare mutazioni in p16/CDKN2A.
  • STK11/LKB1 (Liver Kinase B1): è un gene che codifica per una proteina chiamata serina/treonina chinasi (STK), essenziale per la corretta regolazione del ciclo cellulare. Agisce controllando l’attività di altre proteine coinvolte nella divisione cellulare e nel mantenimento dell’integrità genetica. Quando STK11/LKB1 è funzionale, può inibire la crescita cellulare non controllata, agendo quindi da soppressore tumorale. Mutazioni ereditarie in STK11/LKB1 sono associate a un disturbo ereditario noto come sindrome di Peutz-Jeghers, caratterizzata dalla formazione di polipi benigni nell’intestino e in altri organi, nonché da un aumento del rischio di sviluppare vari tipi di tumori rispetto alla popolazione generale, come il cancro al seno, ai polmoni e all’ovaio, compresi quelli al pancreas. Tuttavia, è importante notare che non tutte le mutazioni in STK11/LKB1 sono associate a questa sindrome, e alcune possono verificarsi sporadicamente.
  • TP53 (Tumor Protein 53): è un gene noto anche come “guardiano del genoma” ed è uno dei geni più importanti e studiati quando si tratta di soppressione tumorale. La proteina p53 agisce come un soppressore tumorale, controllando la crescita cellulare, il ciclo cellulare e il processo di apoptosi (morte cellulare programmata). Quando le cellule subiscono danni al DNA o altre anomalie, p53 può attivare meccanismi di riparazione o, se necessario, indurre la morte cellulare per prevenire la proliferazione di cellule danneggiate. Le mutazioni in TP53 sono comuni in molti tipi di tumori. Nel contesto del tumore pancreatico, sono spesso associate a una forma più aggressiva della malattia. La perdita della funzione normale di p53 può consentire alle cellule tumorali di evitare i controlli cellulari e crescere in modo incontrollato. Mentre le mutazioni in TP53 possono verificarsi sporadicamente nelle cellule tumorali, esistono anche sindromi ereditarie legate a mutazioni ereditarie in questo gene. Una di queste sindromi è la sindrome di Li-Fraumeni, che aumenta significativamente il rischio di sviluppare diversi tipi di tumori, tra cui tumori al seno, al cervello, ai polmoni e al pancreas.
  • PALB2 (Partner and Localizer of BRCA2):il nome di questo gene suggerisce la sua stretta relazione con il gene BRCA2. PALB2 interagisce fisicamente con BRCA2, contribuendo alla formazione di un complesso proteico coinvolto nella riparazione del DNA a doppio filamento. BRCA2 e PALB2 facilitano la ricombinazione omologa, un meccanismo di riparazione del DNA che è cruciale per mantenere l’integrità del genoma. Mutazioni ereditarie in PALB2 sono state associate a un aumentato rischio di sviluppare vari tipi di cancro, in particolare il cancro al seno e il cancro al pancreas. Le persone con mutazioni ereditarie in PALB2 possono presentare un rischio simile a coloro con mutazioni in BRCA2. Le mutazioni in PALB2 sono state identificate in un certo numero di famiglie con una storia familiare di tumori al pancreas. L’associazione con il cancro al pancreas sottolinea il ruolo cruciale di PALB2 nella suscettibilità ereditaria a questa malattia.
  • BRCA1 è più comunemente associato al rischio di cancro al seno e all’ovaio, ma è stato anche studiato in relazione al tumore al pancreas. Le persone con mutazioni ereditarie in BRCA1 possono presentare un leggero aumento del rischio di sviluppare il tumore al pancreas, anche se il legame è meno definito rispetto ad altri tipi di cancro.

L’identificazione di specifiche mutazioni genetiche può essere importante per la diagnosi precoce, la gestione del rischio e lo sviluppo di terapie mirate. La consulenza genetica può essere utile per individuare potenziali fattori di rischio ereditari e sviluppare un piano di monitoraggio personalizzato. Tuttavia, è importante notare che la comprensione di questa malattia è ancora in evoluzione e la ricerca continua a identificare nuovi marcatori genetici. Inoltre, è fondamentale sottolineare che la predisposizione genetica rappresenta solo una delle molteplici influenze nella complessa e multifattoriale genesi del tumore al pancreas.

 

Diabete e tumore al pancreas

 

Compare prima il diabete o il tumore?

di Erica Pizzocaro

Il diabete di tipo 2 e il tumore al pancreas si influenzano reciprocamente, creando una relazione complessa che richiede una gestione clinica dall’approccio olistico. Questa associazione bidirezionale riflette una complessa interazione tra queste due condizioni: da un lato, il diabete è identificato come un fattore di rischio per lo sviluppo del tumore al pancreas e le persone con diabete di tipo 2 potrebbero presentare un aumentato rischio di sviluppare un tumore pancreatico rispetto a coloro senza diabete, pertanto il diabete di recente insorgenza può fungere da segnale precoce di un possibile tumore al pancreas. D’altra parte, la presenza di un tumore al pancreas potrebbe influenzare la capacità dell’organo di produrre insulina o altri ormoni che regolano il glucosio avendo un impatto sulla regolazione del glucosio nel sangue e contribuendo così allo sviluppo del diabete. Questa reciproca relazione sottolinea l’importanza di monitorare attentamente la salute del pancreas nei pazienti diabetici e viceversa, poiché le due condizioni possono influenzarsi reciprocamente. Questa interazione può manifestarsi attraverso diversi meccanismi, inclusi l’interferenza con la produzione di insulina, ormone prodotto dalle beta-cellule del pancreas endocrino, essenziale per il controllo glicemico, e la compromissione delle funzioni pancreatiche coinvolte nella regolazione metabolica. Il rischio di sviluppare il tumore al pancreas è generalmente maggiore nelle persone con diabete di tipo 2 di lunga durata. L’iperinsulinemia, comune nel diabete, è stata identificata come uno dei meccanismi che potrebbe contribuire al rischio elevato. Livelli elevati di insulina nel sangue, associati al diabete di tipo 2, possono promuovere la crescita cellulare e la proliferazione tumorale. Inoltre, l’insulina influisce sulla secrezione di fattori di crescita come l’Insulin-like Growth Factor-1 (IGF-1), che è coinvolto nei processi di divisione cellulare. Inoltre, il diabete di tipo 2 è spesso associato a uno stato infiammatorio cronico nel corpo. Questa infiammazione può contribuire alla progressione del tumore al pancreas, creando un ambiente favorevole alla crescita delle cellule tumorali.

In termini generali, il diabete può essere un sintomo precoce di un tumore al pancreas, ma non tutte le persone con diabete sviluppano un tumore pancreatico, e non tutti i tumori pancreatici causano il diabete. La complessità della relazione tra queste due condizioni rende difficile determinare quale si sviluppi per primo. È importante sottolineare che la presenza di diabete non significa automaticamente la presenza di un tumore al pancreas, ma comprendere questa bidirezionalità è essenziale per identificare i pazienti a rischio, sviluppare strategie preventive mirate e implementare un’adeguata gestione delle condizioni concomitanti.

In conclusione si raccomanda di pensare anche alla possibile presenza di un tumore al pancreas nei casi in cui Pazienti diabetici vedano un peggioramento delle loro glicemie. Un compenso che diventa difficile e precario e la necessità di passare dagli antidiabetici orali alla insulina rende doveroso approfondire con esami strumentali quali l’ecografia dell’addome, il dosaggio del Ca19/9 ed eventualmente la TAC addome con mezzo di contrasto. Queste indagini andranno richieste a maggior ragione se esistono altri fattori di rischio concomitanti quali fumo di sigaretta o familiarità.

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